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安它洛(二甲双胍格列吡嗪片)

发布时间:2018-05-23 09:55浏览次数:

 

[药品名称]
  通用名称:  二甲双胍格列吡嗪片
  英文名称:  Metformin  Hydrochloride  and  Glipizide  Tablets
  汉语拼音:  Erjiashuanggua    Geliebiqin  Pian
[成    份]
  本品为复方制剂,其组份为:每片含盐酸二甲双胍250mg与格列吡嗪2.5mg。
[性    状] 
  本品为薄膜衣片,除去包衣后显白色。
[适 应 症] 
  本品用于2型糖尿病的初始治疗,用于改善单独采取饮食、运动疗法不能充分控制血糖的2型糖尿病。
[规    格]
  每片含盐酸二甲双胍250mg与格列吡嗪2.5mg。

[用法用量]
  总则   
  本品应根据有效性和耐受性进行个体化给药,且不得超过最大推荐给
药剂量即每日2000mg二甲双胍/20mg格列吡嗪。本品应与食物一起服用
且从较低剂量开始给药,按下述方法逐步增大剂量以避免发生低血糖(主
要由格列吡嗪引起),降低胃肠道不良反应(主要由二甲双胍引起),对
于个体患者可以确定能充分控制血糖的最低有效剂量。
  在初始治疗及剂量调整时期,应采取适当的血糖监测措施以检测患者对
本品的治疗反应,并确定最低有效剂量。此后应每间隔三个月左右测定
HbA1c(糖化血红蛋白)值以评估治疗的有效性。对所有2型糖尿病患者
的治疗目的是降低FPG、PPG和HbA1c,尽可能使其达到或接近正常值。
较理想的是使用HbA1c值来评价对治疗的反应,因为该值比仅用FPG能更
好地反映长期血糖控制情况。
  没有进行专门研究来考察使用格列吡嗪(或其他磺脲类药物)加二甲双
胍的患者在改用本品后的安全性和有效性。在这些患者中可能出现血糖控
制的变化,发生高血糖或低血糖,2型糖尿病患者治疗方式的任何变化都
应密切采取适当的监测措施。
  本品作为初始治疗
  对于仅采用饮食及运动疗法不能满意控制高血糖的2型糖尿病患者,推
荐的起始剂量为本品(250mg/2.5mg)每日1次,每次一片,与食物一起
服用。对FPG值在280~320mg/dL范围内的患者可考虑起始剂量为二甲双
胍格列吡嗪500mg/2.5mg,每日2次,每次一片。本品在FPG值超过
320mg/dL患者中的有效性尚未确立。为了将血糖控制在适当的水平,剂
量增大方式可采取每隔2周每日增加一片,直到达到最大剂量每日二甲双
胍格列吡嗪1000mg/10mg或2000mg/10mg,并且分次服用。在使用本品
进行初始治疗的试验中,尚没有每日给药总剂量超过2000mg/10mg的临
床使用经验。
  特殊患者人群
  不推荐本品在孕妇或儿童患者中使用。由于存在肾功能降低的可能性,
本品在老年患者中应采用保守的初始及维持剂量,任何剂量调整前都应该
对肾功能进行评估,一般情况下,老年患者、过度疲劳以及营养不良的患
者不得将剂量增大至最大给药剂量以避免发生低血糖的风险。特别在老年
患者中,必须对肾功能进行监测以预防出现与二甲双胍相关的乳酸性酸中
毒症(见【注意事项】:“警告”)。
[不良反应]据文献报道:
  二甲双胍格列吡嗪片
  在一项使用二甲双胍格列吡嗪片进行初始治疗的24周双盲临床试验中,
172例患者接受二甲双胍格列吡嗪250mg/2.5mg,173例患者接受二甲双
胍格列吡嗪500mg/2.5mg,170例患者接受格列吡嗪,177例患者接受二
甲双胍,在这些治疗组中最常出现的临床不良反应见表1。
  在一项使用二甲双胍格列吡嗪片作为二线治疗的18周双盲临床试验中,
87例患者接受二甲双胍格列吡嗪,84例患者接受格列吡嗪,75例患者接
受二甲双胍,在临床中最常出现的不良反应见表2。

  a:格列吡嗪剂量固定为每日30mg,调整二甲双胍和二甲双胍格列吡嗪
的剂量
  低血糖
  在一项使用二甲双胍格列吡嗪250mg/2.5mg和500mg/2.5mg的对照初
始临床试验中,出现低血糖症状(如头晕、发抖、出汗、饥饿感)以及手
指血糖测定结果≤50mg/dL的患者数量分别为:格列吡嗪5例(2.9%),
二甲双胍0例(0%),二甲双胍格列吡嗪250mg/2.5mg  13例(7.6%),
二甲双胍格列吡嗪500mg/2.5mg16例(9.3%)。接受二甲双胍格列吡嗪
250mg/2.5mg或二甲双胍格列吡嗪500mg/2.5mg的患者中,9例(2.6%)
患者因低血糖症状停药,其中一例必须接受治疗。在一项使用二甲双胍格
列吡嗪500mg/5mg的对照二线治疗临床试验中,出现低血糖症状以及手
指血糖测定结果≤50mg/dL的患者数量分别为:格列吡嗪0例(0%),二
甲双胍1例(1.3%),二甲双胍格列吡嗪11例(12.6%),1例(1.1%)
患者因低血糖症状需要停药,没有患者因低血糖症状需要治疗(见【注意
事项】)。
  胃肠道反应
  在初始治疗试验中最常发生的不良反应为腹泻和恶心/呕吐,使用两种规
格的二甲双胍格列吡嗪片这些症状的发生率低于使用二甲双胍治疗。有4例
(1.2%)患者在初始治疗时因胃肠道反应停止给予二甲双胍格列吡嗪片,
在二线治疗中,使用二甲双胍格列吡嗪、格列吡嗪和二甲双胍发生的腹泻、
恶心/呕吐以及腹痛等胃肠道症状情形基本相似。有4例(4.6%)患者在二
线治疗试验中因胃肠道不良反应停止服用二甲双胍格列吡嗪片。
[禁            忌]
      本品在以下患者中禁用:
  (1)可能由于心血管衰竭(休克)、急性心肌梗塞和败血症所引起的肾病
或肾功能不全患者(例如男性血清肌酐水平≥1.5mg/dL,女性≥1.4mg/dL
或肌酐清除异常)。
  (2)需要治疗的充血性心脏衰竭患者。
  (3)对格列吡嗪或盐酸二甲双胍过敏患者。
  (4)急慢性代谢性酸中毒,包括伴有或不伴昏迷症状的糖尿病酮症酸中毒
患者。糖尿病酮症酸中毒须用胰岛素治疗。
  (5)接受血管内注射碘化造影剂患者应暂停使用本品,因为这类产品可能
导致急性肾功能改变。
[注意事项]
      1、警告
  盐酸二甲双胍
  乳酸性酸中毒
  乳酸性酸中毒是一种罕见但严重的代谢性疾病,发生的原因可能是由于
给予二甲双胍格列吡嗪片治疗时二甲双胍在体内的蓄积。发生该症的致死
率约50%。乳酸性酸中毒的发生也可能与多种病理生理条件有关,包括糖
尿病以及当出现显著的组织低灌注和血氧不足。乳酸性酸中毒的特征表现
为血液中乳酸水平升高(>5mmol/L)、血pH降低、伴有阴离子间隙增加
和乳酸盐/丙酮酸盐比值增大的电解质紊乱。当二甲双胍可能是引起乳酸性
  酸中毒的原因时,通常二甲双胍的血浆浓度水平>5μg/ml。
  据报道,接受盐酸二甲双胍的患者发生乳酸性酸中毒的概率非常低(约
0.03例/1000患者-年,约0.015致死例/1000患者-年)。所报道的病例主
要发生在有显著肾功能不全的糖尿病患者中,包括内源性肾病和肾低灌注
患者,且通常在同时进行多重内外科治疗以及接受多种药物的患者中。充
血性心衰患者必须接受药物治疗,尤其是患有非稳定性或急性心衰容易出
现低灌注和血氧不足的危险的患者,是发生乳酸性酸中毒的高危人群。发
生乳酸性酸中毒的危险随着患者肾功能不全的程度以及年龄增大而增加,
采取定期监测服用二甲双胍患者的肾功能以及服用最小有效剂量的二甲双
胍的方法可以显著降低乳酸性酸中毒发生的危险,对接受治疗的老年患者
应密切监测肾功能。对于年龄≥80岁的患者,只有在通过测定肌酐清除率
显示肾功能没有降低后才能使用本品,因为这类患者较易发生乳酸性酸中
毒。当出现任何与血氧不足、脱水和脓血症有关的症状时应立即停止服用
本品,因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力,本品应避免在
带有临床或实验室肝病症状的患者中使用。服用本品的患者应避免急性或
慢性过量酒精的摄入,因为酒精会增强盐酸二甲双胍对乳酸盐的代谢作用,
另外,  在接受血管内造影术或任何外科手术前应暂时停止使用本品。
  乳酸性酸中毒症的发生起初往往比较轻微,仅伴有一些非特异性症状如
不适、肌痛、呼吸不畅、嗜睡以及非特异性腹部不适等。可能出现相关的
体温降低、低血压、伴有更明显酸中毒症状的抵抗性慢性心律失常。患者
以及医生应充分意识到出现这些症状的可能的重要意义,应告知患者在出
现这类症状时立即通知医生,并停止使用本品,血清电解质、酮、血糖,
特别是血pH值、乳酸盐水平甚至血液中二甲双胍的水平都具有重要的参考
价值。一旦患者在使用某一剂量的二甲双胍格列吡嗪后稳定下来,这时出
现的胃肠道症状(这种症状在使用二甲双胍治疗初始时较常见)可能与药
物无关。此后发生的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒以及其他严重的
疾病所引起。
  服用本品的患者空腹时静脉血浆中的乳酸盐水平超过正常值上限但低于
5mmol/L时并不意味着可能会发生乳酸性酸中毒,这种情形可用其他机制
进行解释,例如未能很好控制糖尿病或肥胖、剧烈运动或样品处理中的技
术问题。
  对于缺少患有酮症酸中毒(酮尿和酮血症)迹象却伴有代谢性酸中毒症
的糖尿病患者,可怀疑其可能发生了乳酸性酸中毒。
  乳酸性酸中毒症是一种严重的急诊疾病,患者必须入院治疗,正在服用
本品的乳酸性酸中毒患者应立即停止使用本品,并迅速采取常规支持疗法。
因为二甲双胍可被透析除去(在血液动力学良好的条件下其清除率可达到
170ml/min),推荐立即进行透析以校正酸中毒并除去蓄积的二甲双胍,
这种处理方法可迅速改善症状并恢复病情。
  2、对增加心血管死亡率风险的特别警告
  据报道,与仅采用饮食或饮食加胰岛素疗法比较,服用口服降糖药与心
血管死亡率的增加有关。这项警告是根据大学联合糖尿病活动(UGDP)
为评价降糖药在预防和延迟非胰岛素依赖性糖尿病患者的血管疾病发作所
进行的一项长期前瞻性研究的结果得出的,该项研究有823例患者参加,
被随机分为4组。
  UGDP报道采用饮食加固定剂量甲苯磺丁脲(每日1.5g)治疗5~8年的
患者,其心血管死亡率大约是单纯采用饮食疗法的2.5倍,没有发现总体
死亡率的明显升高,但由于心血管死亡率的增加而中止使用甲苯磺丁脲,
限制了对总体死亡率是否增加的研究机会。尽管对这些结果的解释尚有争
议,UGDP的研究还是对提出这项警告提供了足够的根据。患者应被告知
使用格列吡嗪的潜在风险和益处以及可替代的其他治疗方式。
  虽然在这项研究中只包括了一种磺脲类药物(甲苯磺丁脲),从安全角
度考虑认为这项警告也适用于此类药物中的其他降糖制剂,因为它们具有
相似的作用方式以及化学结构。
  3、一般注意事项
  二甲双胍格列吡嗪片
  低血糖
  本品可引起低血糖,因此,为避免出现潜在的低血糖,适当地选择病人、
剂量以及正确指导病人用药非常重要。当热量摄取不足,紧张的运动后热
量补充不够或同时使用其他降糖剂或饮酒会增加低血糖发生的风险。肾功
能不全可导致格列吡嗪和盐酸二甲双胍水平的升高,肝功能不全可能会增
加格列吡嗪的药物水平以及糖异生能力的减弱,这两种情形都可能增加低
血糖发生的风险。老年、过劳、营养不良的病人以及肾上腺或垂体功能不
全、酗酒的患者更易发生低血糖。低血糖症状在老年人以及使用β-肾上
素阻滞剂人群中往往比较难以被识别。
  格列吡嗪
  肾病和肝病
  格列吡嗪在肝和/或肾功能损害患者中的代谢和排泄速度可能减慢,如果
在这类患者中出现低血糖症状,则低血糖持续的时间可能会延长,对此应
采取适当的处理措施。
  盐酸二甲双胍
  肾功能的监测
  已知二甲双胍主要经肾脏排泄,二甲双胍蓄积以及乳酸性酸中毒症发生
的风险会随肾脏受损程度而增加,因此,血清肌酐水平超过其年龄正常
值上限的患者不得使用本品。对于老年患者,应仔细调整本品使用剂量使
其达到能够充分控制血糖的最低剂量。因为年龄增加与肾功能降低有关,
在老年尤其是≥80岁的患者中,应定期对肾功能进行监测,一般不得将
本品增加至最大剂量。在开始使用本品治疗以及此后至少每年一次对患者
的肾功能进行评估并确认为正常。对于预期可能发展成肾功能不全的患者
应增加肾功能评估的频率,如出现肾功能损害的迹象应停止使用本品。
  与可能影响肾功能及二甲双胍分布的药物合用
  对可能影响肾功能或引起血液动力学明显改变,或可能干扰二甲双胍
分布的药物,例如通过肾小管分泌清除的阳离子型制剂,联合用药时要
慎重(见【药物相互作用】)。
  接受血管内注射碘化造影剂研究(例如,血管内给予碘化剂的静脉造影,
胆管造影,血管造影和计算机X-线断层摄影扫描)
  接受血管内注射碘化造影剂研究可导致急性肾功能变化,与接受二甲
双胍患者出现乳酸性酸中毒有关(见【禁忌】)。因此,任何准备进行
这项研究的患者在研究开始前、进行过程中以及完成后48小时内都应暂
时停止使用本品,只有对肾功能进行再评估并确认为正常后才能重新服用。
  缺氧状态
  不管是何种原因引起的心血管衰竭(休克)、急性充血性心衰、急性心
肌梗塞以及其他有缺血症状的情形均与乳酸性酸中毒症有关,也可能引起
肾前性氮血症。当使用本品的患者出现这类症状时应立即停止给予本品。
  外科手术过程
  在接受任何外科手术时应暂时停止给予本品的治疗(除非手术很小,食
物以及液质的摄取不受到限制),只有在患者恢复口服摄取功能以及肾功
能再评价为正常后才能重新使用本品。
  酒精摄入
  已知酒精能增强二甲双胍对乳酸的代谢作用,故应提醒患者在接受二
甲双胍治疗时不要急性或慢性摄入过量酒精。由于对肝脏糖异生功能的
影响,酒精可能增加低血糖发作的风险。
  肝功能损害
  由于受损的肝功能曾与一些发生乳酸性酸中毒症的病例有关,本品一般
应避免在患有临床或实验室肝病的患者中使用。
  维生素B12水平
  在二甲双胍29周的临床对照试验期间,约7%的患者之前正常的血清降
低至亚正常水平,但没有出现任何临床表现。这种降低可能是由于干扰
了B12从B12-内在因子复合物中的吸收所致,与贫血症几乎没有关系,
并且在停用二甲双胍或补充B12后迅速得到恢复。建议接受二甲双胍治疗
的患者每年测定一次血液学参数,如发现明显的异常应调查原因并采取合
适的处理措施。
  某些个体(维生素B12或钙的摄取或吸收不足)似乎更易于形成维生素
B12亚正常水平。在这类患者中,有必要每2至3年进行一次例行的血清维
生素B12水平测定。
  此前得到控制的2型糖尿病患者临床状态的变化
  对此前使用二甲双胍已充分控制症状但又出现实验室检查异常或临床病
情(特别是定义模糊或不明确的疾病)的2型糖尿病患者应立即进行评估,
考察是否发生酮症酸中毒或乳酸性酸中毒症。评估应包括血清电解质和酮、
血糖,如果需要还有血pH值、乳酸盐、丙酮酸盐以及二甲双胍的水平。
如出现任何类型的酸中毒都应立即停止给予本品,并采取适当的校正措施。
  4、给患者的信息
  二甲双胍格列吡嗪片
  患者应被告知使用本品的潜在风险和受益以及可替代的其他治疗方式。
也要告知他们坚持饮食治疗,有规律的运动方案,以及定期检测血糖、
糖化血红蛋白、肾功能以及血液参数的重要性。
  应向患者说明与二甲双胍治疗有关的乳酸性酸中毒的风险,它的症状以
及形成的条件(见【注意事项】:警告)。要建议患者如出现不能解释
的过度呼气、肌痛、不适、嗜睡及其他非特异性症状应立即停止使用本
品并通知医生。如果患者已稳定在某一剂量的二甲双胍格列吡嗪上,此时
出现的胃肠道症状(这种症状在开始使用二甲双胍治疗时较为常见)可能
是与药物无关的,此后发生的胃肠道症状可能是因乳酸性酸中毒症和其他
严重疾病引起的。
  患者以及负责监护的家庭成员应了解低血糖的危险,其症状、治疗方法
以及形成的原因。
  应告知患者在使用本品时应避免过量酒精摄入。
  5、实验室检测
  应周期性检测患者的空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)以监测治疗反应。
  在治疗初始以及此后至少每年周期性监测患者的血液学参数(如血色素
/血容积以及红血胞的指数)。在二甲双胍治疗时出现巨红细胞性贫血的
情况极为罕见,如果怀疑出现了这种症状,则应排除维生素B12缺乏症。 
[孕妇及哺乳期妇女用药]
  孕妇及哺乳期妇女禁用。
[儿童用药]
  本品在儿童中使用的安全性和有效性尚未确立,故儿童禁用本品。
[老年用药]
  无论在初始治疗或二线治疗试验中,均没有发现老年患者与较年轻患者
之间总体有效性和安全性有任何差异。在其他报道的临床实践中也没有发
现老年患者与较年轻患者之间反应性的差异,但不能排除年龄较大个体患
者有更高的敏感性。
  已知盐酸二甲双胍主要是经肾脏排泄,且肾功能受损患者对该药存在严
重不良反应的风险,本品只可在肾功能正常的患者中使用。因为年龄增加
与肾功能降低有关,本品在年龄较大的患者中应慎用。剂量选择应慎重并
根据定期、仔细的肾功能监测情况确定。一般情况下,老年患者不得增加
到本品的最大使用剂量。
[药物相互作用]
  二甲双胍格列吡嗪片
  某些药物具有升血糖的趋势,可能会导致血糖失控,这些药物包括噻嗪
类及其他利尿剂、皮质类固醇、吩噻嗪、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕
药、苯妥英、烟酸、拟交感神经药、钙通道阻滞剂和异烟肼。当正接受本
品治疗的患者使用这些药物时,则应密切观察患者血糖控制不良的情况。
当接受本品治疗的患者停止使用这些药物时应密切观察患者出现低血糖。
二甲双胍与血浆蛋白的结合率几乎可以忽略不计,故与和血清蛋白广泛结
合的磺脲类药物相比,二甲双胍与蛋白结合率高的药物如水杨酸盐、磺胺
类、氯霉素和丙磺舒发生相互作用的可能性很小。
  格列吡嗪
  某些药物可增强磺脲类的降血糖作用,这些药物包括非甾体抗炎药、氮
杂茂类以及其他具有高蛋白质结合的药物水杨酸类、磺胺类、氯霉素、丙
磺舒、香豆素、单胺氧化酶抑制剂和β-肾上腺素阻滞剂,当接受本品治
疗的患者使用这类制剂时,应密切注意观察出现低血糖,当接受本品治疗
的患者停止使用这类制剂时,则应密切观察患者血糖控制不良的情况。体
外与人血清蛋白结合试验研究显示格列吡嗪的结合方式与甲苯磺丁脲不同,
并且不与水杨酸盐和双香豆素发生相互作用。但将这些结果推及至临床情
形以及本品与这类制剂合用时应慎重。
  据报道口服咪康唑与降糖药可能出现相互作用导致严重低血糖,但尚不
清楚通过静脉、局部和阴道给予咪康唑制剂是否也会发生这种相互作用。
在健康志愿者中进行的安慰剂对照交叉研究显示了同时给予氟康唑和格列
吡嗪会产生这种作用,所有受试者先单独服用格列吡嗪,然后口服氟康唑
100mg每天一次共7天,使用氟康唑后格列吡嗪的药-时曲线下面积(AUC)
平均增加了56.9%(范围:35%~81%)。
  盐酸二甲双胍
  速尿
  在健康试验者中进行的单剂量,二甲双胍-利尿剂的药物相互作用结果
显示,两种药物的药代动力学参数均受到同时给药的影响,利尿剂使二甲
双胍的血浆和血Cmax增加22%以及血AUC增加15%,而二甲双胍的肾脏
清除率没有明显变化。当与二甲双胍合用时,利尿剂的Cmax和AUC分别
比单用时减少31%和12%,最终半衰期降低32%,但肾脏清除率没有明显
变化,尚没有关于二甲双胍与利尿剂长期合用相互作用的资料。
  硝苯地平
  在健康志愿者中进行的单剂量、二甲双胍-硝苯地平的药物相互作用结果显示,
同时给予硝苯地平分别使二甲双胍的血浆Cmax和AUC增加20%
和9%,尿中的排泄量增加。Tmax和半衰期不受影响,硝苯地平似乎能增
强二甲双胍的吸收,但二甲双胍对硝苯地平的影响非常小。
  阳离子药物
  经肾小管清除的阳离子药物(如阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、
奎纳定、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄胺嘧啶或万古霉素)理论上
通过竞争普通肾小管运输系统而可能与二甲双胍发生相互作用。在正常健
康志愿者中进行的单剂量和多剂量、二甲双胍-西咪替丁药物相互作用研
究证实了二甲双胍与口服西咪替丁的相互作用,二甲双胍在血浆和全血中
的峰浓度增加60%,在两者中的AUC增加40%,单剂量研究中的清除半衰
期没有变化。二甲双胍对西咪替丁的药代动力学没有影响。虽然这种相互
作用只是理论上的(西咪替丁除外),对于正在接受主要经近肾小管分泌
系统分泌的药物的患者应密切监测,并建议对二甲双胍格列吡嗪和干扰药
物的剂量进行调整。
  其他
  在健康志愿者单剂量药物相互作用研究中,二甲双胍和心得安以及二甲
双胍和布洛芬的药代动力学不受同时给药的影响。
[药物过量]
  格列吡嗪
  磺脲类包括格列吡嗪的药物过量可导致低血糖,未出现意识丧失和神经
症状的轻度低血糖症状应采取积极的口服葡萄糖以及调整给药剂量和/或饮
食方式等措施进行治疗。应持续对患者进行密切监测直到确信患者已脱离
危险。严重的低血糖反应如昏迷、癫痫发作以及其他神经损害的发生率很
低,但需要给予急诊处理以及住院治疗。如果怀疑或诊断患者为低血糖引
起的昏迷,应立即静脉注射50%浓度的葡萄糖溶液,随后静脉输注浓度较
稀的10%葡萄糖溶液。输注速度为维持血糖水平高于100mg/dL,因为即
使在临床上出现明显的恢复后也可能再次发生低血糖,故应密切监测患者
至少24~48小时。肝病患者血浆中格列吡嗪的清除期将会延长,因为格列
吡嗪大部分与蛋白结合,透析可能不会取得效果。
  盐酸二甲双胍
  盐酸二甲双胍摄入量超过50g时会发生药物过量,据报道大约有10%的
病例出现低血糖,但尚不能确定其原因与盐酸二甲双胍有关,据报道二甲
双胍药物过量的患者中乳酸性酸中毒的发生率约为32%(见警告),在血
液动力学良好的条件下,二甲双胍透析的清除率可以达到170ml/min,因
此,对疑有二甲双胍药物过量的患者采用血液透析来除去蓄积的药物是一
种有效的方法。
[药理毒理] 
  药理作用
  本品为格列吡嗪与盐酸二甲双胍的复方制剂,两种药物通过互补的作用
机制,改善2型糖尿病患者的血糖控制。
  格列吡嗪是通过刺激胰腺分泌胰岛素达到其快速降血糖的作用,这种作
用依赖于胰岛中β细胞的功能。胰腺外效应在磺脲类口服降糖药物的作用
机制中也起部分作用。长期使用格列吡嗪降血糖的作用机制尚不清楚。在
人体中,格列吡嗪可刺激膳食反应性胰岛素的分泌,增强糖尿病患者的食
物促胰岛素分泌作用。长期使用格列吡嗪空腹胰岛素水平也未见升高。在
使用格列吡嗪治疗至少6个月后餐后胰岛素的反应仍持续增强。
  盐酸二甲双胍能够改善2型糖尿病患者对葡萄糖的耐受性,降低基础血
糖和餐后血糖。盐酸二甲双胍能够降低肝糖的生成,减少肠道对葡萄糖的
吸收,通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来提高胰岛素的敏感性。
  毒理研究
  遗传毒性:格列吡嗪的细菌和体内致突变试验结果均为阴性。盐酸二甲
双胍在体外Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴瘤细胞染
色体畸变试验和体内小鼠微核试验中的结果均为阴性。
  生殖毒性:在剂量达到临床最大用量的75倍时,格列吡嗪没有对大鼠生
育力产生影响。与甲苯磺丁脲等磺酰脲类药物类似,格列吡嗪在5~50mg/kg
剂量范围内在大鼠生殖毒性试验中显示出轻度的胚胎毒性,这种作用发生
在围产期,且与格列吡嗪的药理作用有关。在大鼠和家兔试验中没有发现
格列吡嗪具有致畸作用,盐酸二甲双胍在剂量为本品中二甲双胍每日最高
用量的3倍时对雌性和雄性大鼠生育力均无影响。在剂量分别为本品中二
甲双胍每日最高用量的2倍和6倍时,在大鼠和家兔中无致畸作用。
  致癌性:在给药20个月的大鼠试验和给药18个月的小鼠试验中,格列
吡嗪在剂量达到临床最大用量的75倍时没有显示出致癌性。在给药104周
的大鼠试验和给药91周的小鼠试验中,盐酸二甲双胍在剂量为本品中二甲
双胍每日最高用量的4倍(按体表面积折算)时,在小鼠和雄性大鼠中均未
显示出致癌性,但该剂量可引起雌性大鼠良性子宫间质息肉的发生率升高。
[药代动力学]  据国外文献报道: 
  吸收及生物利用度
  二甲双胍格列吡嗪片 
  健康志愿者口服单剂二甲双胍格列吡嗪片500mg/5mg的生物利用度与
同时服用盐酸二甲双胍片500mg和格列吡嗪片5mg相同。一次给予健康志
愿者二甲双胍格列吡嗪片500mg/5mg与20%葡萄糖溶液,或20%葡萄糖
溶液和食物同服,则食物对本品中格列吡嗪的峰值浓度(Cmax)影响较
小,对其药-时曲线下面积(AUC)无影响;当给予相同规格的本品时,
进食与空腹给予20%葡萄糖溶液相比格列吡嗪组分的达峰时间(Tmax)
延迟1小时。食物可使本品中盐酸二甲双胍组分的Cmax下降14%,而对
AUC无影响;进食使Tmax延迟1小时。
  格列吡嗪 
  胃肠道吸收迅速、完全。口服单剂格列吡嗪血药浓度在1~3小时达到峰
值。重复给药时格列吡嗪在血浆中不会蓄积。正常志愿者总体口服吸收及
分布不受进食影响,但吸收时间延迟40分钟。
  盐酸二甲双胍
空腹条件下口服500mg二甲双胍片绝对生物利用度约为50%~60%。在口
服单剂500mg和1500mg,以及850mg-2550mg研究中,不随剂量增加成
比例增长,其原因是吸收减少而不是清除发生变化。进食可降低盐酸二甲
双胍吸收程度且吸收时间稍有延迟;进食条件下给予单剂量850mg盐酸二
甲双胍,与空腹服用相同规格的制剂相比,血药峰浓度下降40%,AUC下
降25%,并且达峰时间延后35分钟,这些降低的临床相关性尚不清楚。
  分布:
  格列吡嗪   
  健康志愿者口服或注射格列吡嗪1小时后,两种给药途径的血清蛋白结
合率均为98%-99%。静脉注射格列吡嗪后的表观分布容积是11升,显示
本品主要分布在细胞外液中。在小鼠试验中,通过放射自显影未检测到雌
雄动物脑或脊髓中有格列吡嗪或其代谢物,妊娠鼠的胚胎中也未检出。在
另一项研究中,大鼠服用放射标记的格列吡嗪后,在大鼠胚胎中检测到极
少量的放射活性。
  盐酸二甲双胍
  口服单剂量盐酸二甲双胍850mg,表观分布容积(V/F)平均值约为654
±358L。二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合。二甲双胍逐步进入红细胞,这
种分布与时间有关,按照常用临床剂量和给药方案口服本品,24-48小时
内可达到稳态血浆浓度,其浓度值一般小于1μg/ml。在临床对照试验中,
二甲双胍在最大给药剂量下,其最大血浆浓度也不超过5μg/ml。
  代谢与清除:
  格列吡嗪   
  格列吡嗪代谢广泛而且主要在肝脏代谢。主要的代谢物为无活性的羟基
化物质和极性结合物,主要经尿液排出体外。在尿液中发现不足10%的格
列吡嗪原形药。在健康志愿者中,无论是口服还是静脉给药,其清除半衰
期为2-4小时;而且两种给药途径的代谢和清除方式是相似的,说明格列
吡嗪的首过代谢不明显。
  盐酸二甲双胍
  健康志愿者注射单剂量盐酸二甲双胍是以原形药随尿液排出,不经肝脏
代谢,也不经胆汁排泄;肾脏清除率是肌酐清除率的3.5倍,说明肾小管
分泌是盐酸二甲双胍的主要清除途径。口服二甲双胍,大约90%被吸收的
药物在24小时内经肾清除,血浆清除半衰期约为6.2小时。血液中的清除
半衰期约为17.6小时,表明本品亦分布于红细胞质中。
  特殊人群
  2型糖尿病患者
  肾功能正常的2型糖尿病患者,给予单剂量或多剂量的二甲双胍,药代
动力学与正常人群没有差异。在常规临床剂量下二甲双胍在两种人群中均
没有蓄积。
  肝功能不全
  在肝功能损害患者中,格列吡嗪的代谢和排泄速度可能会减慢(见【注
意事项】),没有在肝功能不全患者中进行二甲双胍的药代动力学研究。
  肾功能不全
  在肾功能损害患者中,格列吡嗪的代谢和排泄速度可能会减慢(见【注
意事项】)。
  在肾功能低下患者中(根据肌酐清除率),二甲双胍在血浆及血液中的
半衰期会延长,肾脏清除率随肌酐清除率的下降同比例降低(见表5,也
见【注意事项】:警告)。
  老年患者
  尚没有格列吡嗪在老年患者中药代动力学的有关资料。
  在健康老年受试者中进行的二甲双胍对照药代动力学研究的有限数据显
示,与年轻健康试验者相比总血浆清除率降低,半衰期延长,Cmax增大。
这些数据表明老年人群二甲双胍药代动力学变化主要因肾功能变化引起
(见表5)。在年龄≥80岁的患者中,只有在肌酐检测显示肾功能没有下
降时才能使用二甲双胍进行治疗。

  a:除多剂量研究中的前面18次给药外,均在空腹状态下使用
  b:血浆峰浓度
  c:达峰时间
  d:SD=单剂量给药
  e:5项研究的合并结果(平均值),平均年龄32岁(年龄范围23~59岁)
  f:空腹给药19次后动力学研究
  g:老年患者,平均年龄71岁(范围65~81岁)
  h:CLcr=按体表面积1.73m2校正的肌酐清除率
  儿童
  尚没有关于格列吡嗪或盐酸二甲双胍在儿童中使用的药代动力学数据。
  性别
  尚没有有关性别对格列吡嗪药代动力学影响的资料。
  根据不同性别(男性19例,女性16例)的使用情况分析,二甲双胍在
糖尿病或非糖尿病试验人群中的药代动力学参数没有差异。同样,在2型
糖尿病患者中进行的对照临床研究中,显示二甲双胍在男性和女性中的
降糖效果是相似的。
  种族
  尚没有有关不同种族格列吡嗪药代动力学差异的资料。
  没有进行二甲双胍在不同种族中使用的药代动力学参数的研究。在临
床对照研究中,二甲双胍在白人(n=249),黑人(n=51)以及西班牙
人(n=24)中的降糖效果是相似的。
[贮      藏]
  密封,在25℃以下干燥处保存。
[包      装]
    铝箔和PVC硬片包装, 12片/板,①2板/盒,②3板/盒,③4板盒。
[有 效 期]
    18个月。
[执行标准]
   国家食品药品监督管理局标准,YBH13872008。
[批准文号]
     国药准字H20173103。
[生产企业]     
 企业名称:鸿福国际最新版本_app下载_注册
    生产地址:江苏省盐城市大丰区健康东路103号
    邮政编码:224100
    电话号码:0515-83514661
    传真号码:0515-83526010
    网    址:http://www.ctfh.com.cn
 
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